| |
 Les
plaques séniles et les nœuds neurofibrillaires constituent
les deux caractéristiques de la maladie d’Alzheimer.
La vaste distribution topographique des nœuds neurofibrillaires
fournit une corrélation pathologique fiable du degré de
la démence, principal symptôme de la maladie d’Alzheimer.
De façon ultrastructurelle, les nœuds neurofibrillaires
contiennent des filaments hélicoïdaux appariés.
Ces derniers se composent de protéines tau microtubules-associées
anormalement hyperphosphorylées. Lorsque sa teneur en
phosphate est trop élevée, le tau est incapable
de fonctionner normalement, donnant lieu à sa perte fonctionnelle, à la
perturbation du cytosquelette, à la formation de filaments
hélicoïdaux appariés et à la neurodégénérescence.
Il n’existe pas de traitement efficace contre la maladie
d’Alzheimer. Les objectifs à long terme au laboratoire
du Dr Paudel se divisent en deux phases. Dans la première
phase, les chercheurs tentent de comprendre les fondements moléculaires
et cellulaires de la formation neurofibrillaire dans un cerveau
atteint de la maladie d’Alzheimer. À l’aide
des connaissances acquises durant la première phase, les
chercheurs veulent mettre au point : 1) des réactifs diagnostiques
pour la détection précoce de la maladie d’Alzheimer;
2) des approches thérapeutiques en vue de ralentir ou
de prévenir la formation des nœuds neurofibrillaires;
et 3) des stratégies thérapeutiques pour dissoudre
les nœuds neurofibrillaires dans les neurones. Le Dr Paudel
a repéré plusieurs kinases et phosphatases qui
agissent sur le tau dans un cerveau malade et dans un cerveau
sain. On a également découvert dans son laboratoire
des molécules biologiques qui influencent la phosphorylation
des protéïnes tau, et on y a repéré plusieurs étapes
cellulaires et biochimiques importantes qui sont impliquées
dans la phosphorylation anormale des protéines tau.
RÉCENTES PUBLICATIONS :
1. |
Yuan, Z., Agarwal-Mawal, A. and Paudel, H. K. (2004).
14-3-3 binds and mediates phosphorylation of microtubule-associated
tau protein by Ser9 phosphorylated glycogen synthase kinase
3ß in the brain. J. Biol. Chem. 279, 26105-26114. Lisez cette publication chez MEDLINE |
2. |
Agarwal-Mawal, A., Qureshi, H. Y., Cafferty, P. W.,
Yuan, Z., Han, D., Lin, R. and Paudel, H. K. (2003). 14-3-3
connects glycogen synthase kinase 3ß to tau within
a brain microtubule-associated tau phosphorylation complex.
J. Biol. Chem. 278, 12722-12728. Lisez cette publication chez MEDLINE |
3. |
Sun, W., Qureshi, H. Y., Cafferty, P. W., Sobue, K.,
Agarwal-Mawal, A., Neufield, K. D. and Paudel, H. K. (2002)
Glycogen synthase kinase 3ß is complexed with tau
protein in brain microtubules. J. Biol. Chem. 277, 11933-11940. Lisez cette publication chez MEDLINE |
4. |
Agarwal-Mawal, A. and Paudel, H. K. (2001) Neuronal
Cdc2-like protein kinase (Cdk5/p25) is associated with
protein phosphatase 1 and phosphorylates inhibitor-2. J.
Biol. Chem. 276, 23712-23718. Lisez cette publication chez MEDLINE |
5. |
Sobue, K., Agarwal-Mawal, A., Wei, L., Sun, W, Miura,
Y., and Paudel, H. K. (2000) Interaction of Neuronal cdc2-like
protein kinase with microtubule-associated protein tau.
J. Biol. Chem. 275, 16673–16680. Lisez cette publication chez MEDLINE |
6. |
Hashiguchi, M., Sobue, K., and Paudel, H. K. (2000)
14-3-3ζ is an effector of tau protein phosphorylation.
J. Biol. Chem. 275, 25247–25254 Lisez cette publication chez MEDLINE |
7. |
Hung, K. and Paudel, H. K. (2000). Ser67 phosphorylated
inhibitor 1 is a potent protein phosphatase 1 inhibitor.
Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 97, 5824-5829. Lisez cette publication chez MEDLINE |
|
