| |
 Le
télomère, l’extrémité naturelle
d’un chromosome, sert de capsule protectrice, qui empêche
les chromosomes de se fusionner et de causer le réarrangement
de séquences d’ADN, pouvant donner lieu à des
changements caryotypiques et à une instabilité génomique.
La réplication semi-conservatrice traditionnelle de l’ADN
empêche l’achèvement des extrémités
des chromosomes. On prévoit donc une diminution de la longueur
des télomères à chaque réplication.
Chez les ciliés, les mammifères, les vertébrés
et les levures, la synthèse et la réplication du
télomère sont généralement catalysés
par la télomérase, une transcriptase inverse spécialisée
qui maintient la longueur du télomère en équilibrant
le raccourcissement du télomère et son élongation
nette. La télomérase est une ribonucléoprotéine
dans laquelle une partie de la composante ARN fournit la matrice
pour la synthèse des séquences télomériques.
Quant au Tétrahymena et à la levure, les changements
de séquences télomériques, résultant
des matrices modifiées d’ARN télomérase,
entraîne la déréglementation de la taille du
télomère et une éventuelle mort cellulaire.
Ainsi, la télomérase joue un rôle essentiel
dans l’entretien du télomère. Dans la plupart
des cellules somatiques de l’être humain, contrairement
aux cellules de la lignée germinale, les télomères
raccourcissent avec l’âge, et la télomérase
est généralement absente. On a évoqué la
possibilité que la taille du télomère pouvait
indiquer la fin du cycle cellulaire et la sénescence. Un
grand nombre de cellules tumorales et immortalisées ont
une télomérase active, laissant croire que l’une
des exigences d’immortalité, et possiblement de carcinogenèse,
pourrait être l’activation de la télomérase.
Récemment, on a démontré que l’expression
de la télomérase, conjointement avec l’altération
des gènes p53, Rb et Ras, transforme les cellules primitives
en cellules tumorigènes. En outre, l’inhibition de
la télomérase donne lieu à une perte télomérique, à des
anomalies chromosomiques et à la mort cellulaire de diverses
lignes cellulaires cancéreuses chez l’être humain,
justifiant ainsi la recherche d’inhibiteurs de la télomérase
en tant qu’arme thérapeutique anticancéreuse.
La
recherche de la Dre Autexier a pour objectif d’établir
une base moléculaire pour la création de thérapies
anticancéreuses, qui cibleraient la télomérase
ou l’intégrité du télomère,
ainsi que pour le développement de traitements efficaces
en cas de mort cellulaire liée au vieillissement. Ses études
de laboratoire sont axées sur la caractérisation
des mécanismes qui régulent la ribonucléoprotéine
télomérase, la longueur du télomère
et la viabilité cellulaire. La chercheuse évalue
le principe des traitements anticancéreux, qui ciblent
la télomérase ou l’intégrité du
télomère en association avec la chimiothérapie.
En outre, elle identifie et caractérise les fonctions
protectrices de la télomérase dans les cellules
humaines neuronales et immortelles.
RÉCENTES PUBLICATIONS :
Fakhoury, J., Marie-Egyptienne, D.T., Londoño-Vallejo J.A. and Autexier, C. 2010. Telomeric function of mammalian telomerases at short telomeres. J. Cell Science. 123, 1693-704.
Marie-Egyptienne, D.T., Brault, M.E., Nimmo, G.A.M., Londoño-Vallejo J.A.and Autexier, C. 2009. Growth defects in mouse cells expressing mutant-template mouse telomerase RNA. Cancer Lett. 275, 266-276. Lisez cette publication chez MEDLINE
Kieltyka, R., Englebienne, P., Fakhoury, J., Autexier, C., Moitessier, N., and Sleiman, H. 2008. A platinum supramolecular square as an effective G-Quadruplex binder and telomerase inhibitor. J. Am. Chem. Soc. 130, 10040-10041. Lisez cette publication chez MEDLINE
Marie-Egyptienne, D.T., Brault, M.E., Zhu, S. and Autexier, C. 2008. Telomerase inhibition in a mouse cell line with long telomeres leads to rapid telomerase reactivation. Exp. Cell Res. 314, 668-675. Lisez cette publication chez MEDLINE
Autexier, C. 2008. POT of gold: modeling dyskeratosis congenita in the mouse. Genes & Development, 22, 1731-1736. Lisez cette publication chez MEDLINE
Shawi, M. and Autexier, C. 2008. Telomerase, senescence and aging. Mechanisms of Ageing and Development, 129, 3-10. Lisez cette publication chez MEDLINE
Fakhoury, J., Nimmo, G.A.M. and Autexier, C. 2007. Harnessing telomerase in cancer therapeutics. Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry 7, 475-483. Lisez cette publication chez MEDLINE
Brault, M.E., D’Souza, Y. and Autexier, C. 2007. Telomerase structure, function and evolution. In: Origin and Evolution of Telomeres. Lubo Tomaska and Jozef Nosek, eds. Eureka.com and Kluwer Academic/Plenum Publishers, New York, NY.
Jain, P., Cerone, M.A, LeBlanc, A.C. and Autexier, C. 2007. Telomerase and neuronal marker status of differentiated NT2 and SK-N-SH human neuronal cells and primary human neurons. Journal of Neuroscience Research, 85, 83-89. Lisez cette publication chez MEDLINE
Marie-Egyptienne, D.T. and Autexier, C. 2006. Anomalies du complexe de la télomérase en pathologie hématologique. Hématologie, 12, 267-273.
Autexier, C. and Lue, N.F. 2006. The structure and function of Telomerase Reverse Transcriptase (TERT). Annual Review of Biochemistry, 75, 493-517. Lisez cette publication chez MEDLINE
Cerone M.A., Londono-Vallejo J.A. and Autexier C. 2006. Mutated telomeres sensitize tumor cells to anti-cancer drugs independently of telomere shortening and mechanisms of telomere maintenance. Oncogene 25, 7411-7420. Lisez cette publication chez MEDLINE
Cerone M.A., Londono-Vallejo J.A. and Autexier C. 2006. Telomerase inhibition enhances the response to anti-cancer drug treatment in human breast cancer cells. Molecular Cancer Therapeutics, Mol. Cancer Ther. 5,1669-1675. Lisez cette publication chez MEDLINE
Marie-Egyptienne, D.T., Cerone, M.A. and Autexier, C. 2005. A human-Tetrahymena pseudoknot chimeric telomerase RNA reconstitutes a nonprocessive enzyme in vitro that is defective in telomere elongation. Nucl. Acids Res., 33, 5446-5457. Lisez cette publication chez MEDLINE
Moriarty, T.J. Marie-Egyptienne, D.T. and Autexier, C. 2005. Regulation of the 5' template usage and incorporation of non-cognate nucleotides by human telomerase. RNA, 11, 1448-1460. Lisez cette publication chez MEDLINE
Cerone M.A., Autexier, C. Londono-Vallejo J.-A. and Bacchetti, S. 2005. A human cell line that maintains telomeres in the absence of telomerase and of key markers of ALT. Oncogene. 24, 7893-7901. Lisez cette publication chez MEDLINE
Lue N.F., Bosoy D., Moriarty T.J., Autexier C., Altman B., Leng S. 2005. Telomerase can act as a template- and RNA-independent terminal transferase. Proc Natl Acad Sci USA. 102, 9778-9783. Lisez cette publication chez MEDLINE
Ward, R.J. and Autexier, C. 2005. Pharmacological Telomerase Inhibition can Sensitize Drug-Resistant and Drug-Sensitive Cells to Chemotherapeutic Treatment. Mol. Pharmacol. 68, 779-786
Moriarty, T.J., Ward, R.J. Taboski, M.A.S. Autexier, C. 2005. An Anchor Site-type Defect in Human Telomerase that Disrupts Telomere Length Maintenance and Cellular Immortalization. Mol Biol Cell. 16, 3152-3161. Lisez cette publication chez MEDLINE
Cerone M.A., Ward R.J., Londono-Vallejo J.A., Autexier C. 2005. Telomerase RNA Mutated in Autosomal Dyskeratosis Congenita Reconstitutes a Weakly Active Telomerase Enzyme Defective in Telomere Elongation. Cell Cycle. 4, 585-589. Lisez cette publication chez MEDLINE
Cerone, M.A., Ward, R.J. and Autexier, C. 2005. Telomere and Telomerase-based Therapies. In: Aging Interventions and Therapies. Suresh I.S. Rattan, ed. World Scientific Publishers, Singapore.
|
